葡萄牙人与当地官员的相安无事并没有持续很长时间，一是都察院右都御史朱纨到任浙江巡抚后，厉行海禁，葡萄牙人在贸易不得的情况下，转而从事掠夺骚扰活动，引起矛盾激化；二是葡萄牙人与倭寇合流，从事海盗行为；三是当时闽浙沿海私商一方面利用葡萄牙人从事走私贸易，大发横财，另一方面又对葡萄牙人玩弄两面手法，要挟骗勒，欺诈外人，甚至诬陷他们，引得双方矛盾愈演愈烈，当地政府又处置失当。龙腾小说 Ltxsfb.com以上情况使得局势失控，最终双方刀兵相见。1548年，明军荡平双屿，使这个国际贸易走私港成为废墟，此后又经过大小数十战，将葡萄牙人赶出浙江海域。后来葡萄牙人到福建，被赶出，到广东，又被驱逐，最后才伺机在澳门定居下来。
葡萄牙借澳门
葡萄牙人是如何在澳门定居下来，有不同的说法。一种说法是葡萄牙人借口船舶进水，需要暂借地晾晒货物，向广东海道副使汪柏行贿，获准上岸，后来便有借无还；另有一种说法是，因澳门海盗很多，广东官员知道葡萄牙人骁勇善战，所以请他们来剿灭海盗，条件便是准许他们在澳门居住，这其实是葡萄牙人自己的看法；还有一种说法是，明朝自身也需要对外贸易，澳门在当时只是一个偏僻的小岛，远离广州这个中心城市，允许葡萄牙人在这里进行贸易，无关大局，所以葡萄牙人才能在明政府的默许下在澳门存在。不管怎么样，葡萄牙人在东亚找到了一个立足点。很快地，形成了以澳门为转运中心的几条重要航线，其中以澳门—果阿—欧洲的航线最为重要。这条航线上通行着载重量1000吨～1500吨的大船，将中国的货物经果阿运到欧洲，再把欧洲的货物运到澳门，然后再换乘小船运往广州。欧洲的货物获利有限，中国货物大受欢迎。澳门自1553年以来，一直被当做租借地供葡萄牙人居住，明政府采取“建城设官而县治之”的方针，规定澳门由香山县管辖，因澳门又是港口城市，具体负责人是广州海道副使。明政府设立了行政、司法、海关、军事等机构对澳门实施全方位的管理。1582年，葡萄牙人获得两广总督保证，只要葡萄牙人服从大明朝的法令，就可以继续在澳门住下去。只是到了1849年，葡萄牙趁清政府鸦片战争战败之际，想乘势割占澳门，于是封闭海关，驱逐清政府派驻在澳门的官员，向当地居民征税，停止向中国交纳地租，还不断用武力向清政府施加压力。此后葡萄牙多次向清政府提出订约要求，想把这种状况用法律的形式固定下来，以防其他列强染指，但均被拒绝。在19世纪80年代中国的边疆危机中，英国人深恐葡萄牙人将澳门转让给法国人，致使出现与香港相抗衡的法国殖民地，因此开始对中葡订约一事进行干预。1887年12月1日，在英国的干预下，清政府与葡萄牙签订了《中葡友好通商条约》，葡萄牙人获得了在澳门的种种特权，澳门沦为了葡萄牙的殖民地。
殖民美洲
1500年巴西被发现后，葡萄牙人并不认为这是个有价值的地方，他们的精力和资源主要放在亚洲，但这并不意味着放弃巴西。1501年，葡萄牙组织了一个考察队，探索了3600公里的巴西海岸。此后，葡萄牙主要从两个方面利用巴西：一是把它当做远征亚洲的中间依靠站；二是采伐巴西木。巴西木的材质坚硬，可以制作家具和造船，而且树心殷红，可以作染料，巴西的地名即源于此。1503年，一个叫费尔南?德?罗洛尼亚的商人承包了巴西木的开采和贸易专属权，条件是每年必须考察1300里格的巴西海岸，并在他认为合适的地方设立商行。葡萄牙和巴西之间的贸易就从此开始了。1530年一些法国人到巴西经商，为了保证独占地位，葡萄牙扩大了在巴西的殖民规模。在当时的欧洲，糖还是昂贵的奢侈品，只有富人才买得起，而巴西的气候条件特别适宜甘蔗的生长，种植甘蔗榨取蔗糖成了在巴西最有利可图的生意。1530年安装第一台轧糖机开始到1600年，巴西就支配了欧洲的蔗糖生产，每年产糖8000吨到9000吨，巴西大地出现了很多的甘蔗种植园，为了满足种植园大量的人手需求，葡萄牙人开始大规模地使用奴隶。奴隶的来源是当地的印第安人，葡萄牙人用引诱的方法，主要是组织搜索队捕捉的方法大量地把印第安人变为奴隶。后来由于瘟疫流行，印第安奴隶大量死亡，黑人奴隶才逐渐多了起来，到1600年，黑人奴隶已占到奴隶总数的一半。种植园主拥有对奴隶的绝对权力，奴隶们的处境极为悲惨。葡萄牙入侵巴西后，逐步建立起封建主义的殖民统治，最初葡萄牙于1534年~1536年在巴西设立13个都督府。每一都督府由王室任命的大贵族统治。1549年又合成为一个总督府。在总督之下，分设若干州进行统治。总督由国王任命，统辖整个巴西。殖民地的主要法令由他负责制定，葡萄牙贵族和大地主把持了行政、军事、经济和司法大权。葡萄牙王室通过这套殖民官僚机构，实行严密的殖民统治。
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